Avaliação de atividade citotóxica e propriedades biológicas de diferentes compostos heterocíclicos

Viegas, Gonçalo da Costa

Publication

Avaliação de atividade citotóxica e propriedades biológicas de diferentes compostos heterocíclicos

2023Master thesis

dc.contributor.advisor	Sousa, Ana Catarina Cardoso de
dc.contributor.advisor	Pacheco, Rita Isabel Dias
dc.contributor.author	Viegas, Gonçalo da Costa
dc.date.accessioned	2024-05-18T11:03:27Z
dc.date.available	2024-05-18T11:03:27Z
dc.date.issued	2023
dc.description	Trabalho final de Mestrado para obtenção do grau de Mestre em Engenharia Química e Biológica – Bioprocessos	pt_PT
dc.description.abstract	As naftoquinonas e fenazinas têm-se revelado como famílias de compostos de elevado interesse devido à sua capacidade de interação com diversos alvos biológicos. Nesta dissertação, com o objetivo de estender a biblioteca de compostos com potencial interesse biológico, foram avaliados os efeitos de compostos de ambas as famílias sobre alguns alvos biológicos. Foi estudada a de inibição in vitro da acetilcolinesterase (AChE), alvo terapêutico para a doença de Alzheimer, e previsto o mecanismo de ação por estudos de interação in silico de docking molecular. Foi ainda determinado o efeito destes compostos sobre a morte celular em linhas celulares cancerígenas humanas, sendo posteriormente investigado o mecanismo de ação por avaliação da capacidade antioxidante, da indução da apoptose por citometria de fluxo e da sua interação com o DNA. Os derivados das fenazinas estudados revelaram capacidade de interação com o DNA, evidenciado mecanismos semelhantes associados ao fármaco doxorrubicina. Verificou-se um elevado potencial inibitório para derivados com substituintes de menor diâmetro molecular, N,5-dimetil-3-imino-3,5-dihidrofenazina-2-amina (1.b) e 2-hidroxi-4,8-dimetil-4,4a,10,10a-tetrahidro-3H-fenoxazina-3-ona (2.b) para a AChE e modos de interação previstos in silico semelhantes ao fármaco donepezilo. Os derivados das naftoquinonas revelaram um elevado potencial inibitório da AChE apresentando valores de inibição elevados quando funcionalizados com substituintes causadores de um aumento de densidade eletrónica nos anéis aromáticos, responsáveis pelas interações chave com a AChE, revelando modos de interação previstos in silico semelhantes ao donepezilo. Esta família de compostos revelou-se também com um elevado potencial citotóxico contra células Hep G2, apresentado o composto mais promissor, 4-(p-fenilenodiamina)-1,2-naftoquinona (4.b) um valor de EC50 (3±1 μM) próximo da doxorrubicina (1,46 μM). Em conclusão, este trabalho permitiu estabelecer a ligação entre a estrutura molecular das fenazinas e naftoquinonas e a sua atividade biológica, sendo possível também estabelecer ligações entre o tipo de alterações na estrutura destes compostos que permitem melhorar a sua atividade biológica.	pt_PT
dc.description.abstract	Naphthoquinones and phenazines have proven to be compound families of high interest due to their ability to interact with various biological targets. In this dissertation, to expand the library of molecules with potential biological interest, various derivates from these families were studied against different biological targets. The compounds were studied via in vitro testing as Alzheimer’s disease therapeutical target, enzyme acetylcholinesterase (AChE) inhibitors, alongside in silico predictions of inhibition mechanisms by molecular docking. Cytotoxicity was studied on human cancer cell lines and, additionally, cell death mechanisms were investigated by analysis of antioxidant activity, DNA interaction and flow cytometry. Phenazine derivates revealed the capacity to interact with DNA in a similar mode as the commercial pharmaceutical doxorubicin. An elevated potential was also revealed in terms of AChE interaction, especially in deviates with low diameter ligands, 5-methyl-4,5-dihydrophenazine-2,3-diamine (1.b) and 2-hydroxy-4,8-dimethyl-4,4-dihydro-3H-phenoxazin-3-one (2.b), revealing similar in silico predicted interactions modes to AChE as the commercial pharmaceutical donepezil. Naphthoquinone derivates revealed an elevated inhibition potential when functionalized with ligands, responsible for an increased electronic density in key aromatic rings related to AChE interaction, revealing similar in silico predicted binding modes to donepezil. This family also revealed an elevated cytotoxic potential against Hep G2 cells, highlighting 4-(hydroxyphenylamino)naphthalene-1,2-dione (4.b) as the most promissory compound, with an EC50 of 3±1 μM, close to doxorubicin’s EC50 of 1,46 μM. This dissertation closes with the conclusions of success in establishing the connection between phenazines and naphthoquinones molecular structure and their biological activity, alongside the connection between structural changes that permit the increase and optimization of biological activity.
dc.description.version	N/A	pt_PT
dc.identifier.citation	VIEGAS, Gonçalo da Costa - Avaliação de atividade citotóxica e propriedades biológicas de diferentes compostos heterocíclicos. Lisboa: Instituto Superior de Engenharia de Lisboa, 2023. Dissertação de Mestrado.	pt_PT
dc.identifier.tid	203467485
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10400.21/17453
dc.language.iso	por	pt_PT
dc.peerreviewed	yes	pt_PT
dc.relation	IPL/2021/Naf4Med3D_ISEL	pt_PT
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/	pt_PT
dc.subject	Naftoquinonas	pt_PT
dc.subject	Fenazinas	pt_PT
dc.subject	Atividade inibitória da acetilcolinesterase	pt_PT
dc.subject	Atividade citotóxica	pt_PT
dc.subject	Atividade biológica	pt_PT
dc.subject	Naphthoquinones
dc.subject	Phenazines
dc.subject	Acetylcholinesterase inhibitory activity
dc.subject	Cytotoxic activity
dc.subject	Biological activity
dc.title	Avaliação de atividade citotóxica e propriedades biológicas de diferentes compostos heterocíclicos	pt_PT
dc.type	master thesis
dspace.entity.type	Publication
oaire.citation.conferencePlace	Lisboa: Instituto Superior de Engenharia de Lisboa	pt_PT
rcaap.rights	openAccess	pt_PT
rcaap.type	masterThesis	pt_PT