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Upcoming mTOR signalling inhibitors in gastric cancer treatment: a sistemátic review of preclinical studies
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Abstract(s)
ABSTRACT
Context: According to the International Agency for Research on Cancer, gastric cancer (GC) is the fifth most prevalent type of cancer in Europe and has the sixth highest mortality rate. In Portugal, it ranks as the fourth most common cancer and the third leading cause of cancer-related death. mTOR is a protein that, under normal conditions, regulates fundamental cellular activities; however, its overexpression is associated with various pathologies, including cancer. As such, the study of mTOR inhibitors has become a promising therapeutic alternative, supported by numerous in vivo and in vitro studies evaluating their efficacy and safety in the treatment of gastric cancer—examples include Everolimus, OSI-027, 2,6-DMBQ, Temsirolimus, and corosolic acid. Given these findings, the main aim of this review is to analyse and synthesise the currently available information from preclinical in vitro and in vivo studies investigating mTOR pathway inhibitors for the treatment of gastric cancer. Methods: Following the application of the search expression, only non-clinical in vitro and in vivo studies published between January 2013 and May 2025 were considered. Results: Fourteen articles were included based on the established criteria. Among the inhibitors analysed, Everolimus was the most extensively studied and showed the most promising results in preclinical models of gastric cancer. It demonstrated consistent efficacy in vitro (10–100 nM, 24–72 hours) and in vivo (5–10 mg/kg/day, 2–4 weeks, orally), with reductions observed in markers such as p-mTOR, p70S6K, and p-AKT. Combination with other drugs (such as cisplatin and chloroquine) enhanced its therapeutic effect. Other inhibitors, including Temsirolimus, OSI-027, 2,6-DMBQ, and Rapamycin, also showed potential but were less frequently studied and supported by more limited data. Conclusion: Among the inhibitors assessed, Everolimus emerged as the most effective, demonstrating consistent antiproliferative effects in both in vitro and in vivo settings, particularly when used in combination with other agents. These findings support the potential of Everolimus as a promising therapeutic option for the treatment of gastric cancer.
RESUMO Contexto: De acordo com a Agência Internacional para a Investigação do Cancro, o CG é o quinto tipo de cancro mais prevalente na Europa e com a sexta taxa de mortalidade mais elevada, sendo que em Portugal é o quarto tipo de cancro mais prevalente com a terceira taxa de mortalidade mais alta. mTOR é uma proteína que, em condições normais, regula atividades fundamentais, mas sua sobreexpressão está associada a várias patologias, incluindo cancro. Deste modo, o estudo dos inibidores de mTOR tornou-se uma alternativa terapêutica promissora em muitos estudos in vivo e in vitro que avaliaram a eficácia e segurança destes no tratamento do cancro gástrico, como é o caso do Everolimus, OSI-027, 2,6-DMBQ, Temsirolimus e ácido corosólico. Perante estes factos, o principal objetivo desta revisão é analisar e sistematizar a informação atualmente disponível relativa a dados de estudos pré-clínicos in vitro e in vivo que consideram os inibidores da via de sinalização mTOR para o tratamento do cancro gástrico. Métodos: Após a aplicação da expressão de pesquisa, apenas estudos não clínicos in vitro e in vivo publicados entre janeiro de 2013 e maio de 2025 foram considerados. Resultados: 14 artigos foram incluídos segundo os critérios estabelecidos. Entre os inibidores analisados, o Everolimus foi o mais estudado e o que apresentou melhores resultados em modelos pré-clínicos de cancro gástrico. Demonstrou eficácia consistente in vitro (10–100 nM, 24–72 horas) e in vivo (5–10 mg/kg/dia, 2–4 semanas, via oral), com redução de marcadores como p-mTOR, p70S6K e p-AKT. A combinação com outros fármacos (como cisplatina e cloroquina) potenciou o efeito terapêutico. Outros inibidores, como Temsirolimus, OSI-027, 2,6-DMBQ e Rapamicina, também mostraram potencial, mas com dados mais limitados e menor frequência de estudo. Conclusões: Entre os inibidores analisados, o Everolimus destacou-se como o mais eficaz, mostrando efeitos antiproliferativos consistentes in vitro e in vivo, especialmente em combinação com outros fármacos. Estes dados apoiam o potencial do everolimus como terapia promissora para o tratamento do CG.
RESUMO Contexto: De acordo com a Agência Internacional para a Investigação do Cancro, o CG é o quinto tipo de cancro mais prevalente na Europa e com a sexta taxa de mortalidade mais elevada, sendo que em Portugal é o quarto tipo de cancro mais prevalente com a terceira taxa de mortalidade mais alta. mTOR é uma proteína que, em condições normais, regula atividades fundamentais, mas sua sobreexpressão está associada a várias patologias, incluindo cancro. Deste modo, o estudo dos inibidores de mTOR tornou-se uma alternativa terapêutica promissora em muitos estudos in vivo e in vitro que avaliaram a eficácia e segurança destes no tratamento do cancro gástrico, como é o caso do Everolimus, OSI-027, 2,6-DMBQ, Temsirolimus e ácido corosólico. Perante estes factos, o principal objetivo desta revisão é analisar e sistematizar a informação atualmente disponível relativa a dados de estudos pré-clínicos in vitro e in vivo que consideram os inibidores da via de sinalização mTOR para o tratamento do cancro gástrico. Métodos: Após a aplicação da expressão de pesquisa, apenas estudos não clínicos in vitro e in vivo publicados entre janeiro de 2013 e maio de 2025 foram considerados. Resultados: 14 artigos foram incluídos segundo os critérios estabelecidos. Entre os inibidores analisados, o Everolimus foi o mais estudado e o que apresentou melhores resultados em modelos pré-clínicos de cancro gástrico. Demonstrou eficácia consistente in vitro (10–100 nM, 24–72 horas) e in vivo (5–10 mg/kg/dia, 2–4 semanas, via oral), com redução de marcadores como p-mTOR, p70S6K e p-AKT. A combinação com outros fármacos (como cisplatina e cloroquina) potenciou o efeito terapêutico. Outros inibidores, como Temsirolimus, OSI-027, 2,6-DMBQ e Rapamicina, também mostraram potencial, mas com dados mais limitados e menor frequência de estudo. Conclusões: Entre os inibidores analisados, o Everolimus destacou-se como o mais eficaz, mostrando efeitos antiproliferativos consistentes in vitro e in vivo, especialmente em combinação com outros fármacos. Estes dados apoiam o potencial do everolimus como terapia promissora para o tratamento do CG.
Description
Keywords
Gastric cancer Signaling pathway mTOR mTOR inhibitors Preclinical studies Cancro gástrico Via de sinalização Inibidores da mTOR Estudos pré-clínicos MTCL
Pedagogical Context
Citation
Silvestre DM. Upcoming mTOR signalling inhibitors in gastric cancer treatment: a sistemátic review of preclinical studies [dissertation]. Lisboa: Escola Superior de Tecnologia da Saúde de Lisboa/Instituto Politécnico de Lisboa; 2025.