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The era of RNA interference medicines: the clinical landscape of synthetic gene silencing drugs

2019-05Journal article Open access
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dc.contributor.authorGodinho, Bruno
dc.contributor.authorKhvorova, Anastasia
dc.date.accessioned2020-03-25T12:12:46Z
dc.date.available2020-03-25T12:12:46Z
dc.date.issued2019-05
dc.description.abstractABSTRACT - Therapeutic oligonucleotides, such as small interfering RNAs (siRNAs), provide a simple and effective tool to modulate the expression of any gene. siRNAs harness the RNA interference (RNAi) pathway to degrade disease-associated messenger RNAs (mRNAs). The inherent sequence specificity and potency of siRNAs makes them ideal drug candidates that are expected to transform drug development and our approach to human health. However, the first wave of clinical trials was not immediately successful and temporarily dampened the excitement over this newly discovered technology. Most studies did not meet the desired efficacy and failed to achieve clinically-relevant endpoints. Poor chemical design, lack of enzymatic stability and inadequate delivery strategies were found to be the main issues stifling success. Recent advancements in RNA chemistry, biology, and mechanistic understanding of factors that define oligonucleotide pharmacokinetic/pharmacodynamic behavior have resulted in a fundamental shift in the clinical landscape of this novel class of therapeutic modalities. As a result, there has been a dramatic increase in both the numbers of clinical trials and, more importantly, the level of observed clinical efficacy. In 2018, we witnessed a major landmark for the field with the first RNAi-based therapeutics, Patisiran (OnpattroTM), being approved by the Food and Drug Administration and the European Medicines Agency. Several other lead compounds have achieved unprecedented levels of activity following a single treatment dose, and hold great promise as new therapeutic strategies for liver diseases. This review gives an overview of the clinical landscape of synthetic RNAi drugs, contextualizing how advances in RNAi chemistry and formulation strategies have helped define the clinical utility of this promising class of drugs.pt_PT
dc.description.abstractRESUMO - Oligonucleotídeos sintéticos, como os small interfering RNAs (siRNAs), providenciam uma forma simples e eficiente de modular a expressão de qualquer gene. siRNAs utilizam um mecanismo endógeno, chamado ARN interferência, para degradar ARN mensageiros que estejam associados a condições patológicas. A capacidade de silenciar genes com elevada especificidade e potência faz dos siRNAs fármacos ideais com um elevado potencial para transformar o ramo da medicina e a forma como se faz desenvolvimento farmacêutico. Contudo, os primeiros ensaios clínicos com esta tecnologia não tiveram sucesso imediato, o que reduziu temporariamente o entusiasmo da comunidade científica. A maioria destes estudos iniciais não atingiram a eficácia clínica desejada. A introdução prematura de fármacos que não se encontravam devidamente estabilizados e a utilização de estratégias de administração inadequadas foram as principais causas dos primeiros fracassos. Avanços recentes na síntese química de oligonucleotídeos, como a melhor compreensão dos processos biológicos que definem a farmacocinética/farmacodinâmica destes fármacos, resultou numa mudança drástica no panorama clínico desta nova modalidade terapêutica. O número de ensaios clínicos tem aumentado significativamente ao longo dos últimos anos, em paralelo com o aumento da eficácia terapêutica destes medicamentos. Em 2018 foi testemunhado um marco importante para o ramo de desenvolvimento destes fármacos, com a aprovação do primeiro produto baseado em liposomas, Patisiran (OnpattroTM), pela Food and Drug Administration e pela European Medicines Agency. Aproximadamente um ano mais tarde foi aprovado o primeiro fármaco que utiliza a estratégia de conjugados que possibilita a internalização específica em hepatócitos, Givosiran (GIVLAARITM). A recente aprovação destes dois fármacos trouxe uma esperança renovada ao ramo de ARN interferência, alimentando o interesse nesta estratégia como poderosa ferramenta terapêutica para doenças do foro genético. Este artigo de revisão pretende providenciar uma perspetiva geral sobre o panorama clínico dos fármacos para silenciamento génico, contextualizando o papel dos avanços tecnológicos que permitiram a definição desta modalidade como uma nova classe farmacêutica.pt_PT
dc.description.versioninfo:eu-repo/semantics/publishedVersionpt_PT
dc.identifier.citationGodinho BM, Khvorova A. The era of RNA interference medicines: the clinical landscape of synthetic gene silencing drugs. Saúde & Tecnologia. 2019;(21):5-17.pt_PT
dc.identifier.doi10.25758/set.2227pt_PT
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10400.21/11331
dc.language.isoengpt_PT
dc.peerreviewednopt_PT
dc.publisherInstituto Politécnico de Lisboa, Escola Superior de Tecnologia da Saúde de Lisboapt_PT
dc.relation.publisherversionhttps://web.estesl.ipl.pt/ojs/index.php/ST/article/view/2227pt_PT
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/pt_PT
dc.subjectRNA interferencept_PT
dc.subjectsiRNApt_PT
dc.subjectmiRNApt_PT
dc.subjectTherapeutic oligonucleotidespt_PT
dc.subjectGene knockdownpt_PT
dc.subjectDrug developmentpt_PT
dc.subjectARN interferênciapt_PT
dc.subjectOligonucleotídios para terapêuticapt_PT
dc.subjectDesenvolvimento de novos fármacospt_PT
dc.subjectFarmacologiapt_PT
dc.subjectPharmacologypt_PT
dc.titleThe era of RNA interference medicines: the clinical landscape of synthetic gene silencing drugspt_PT
dc.title.alternativeA era dos medicamentos de ARN interferência: o panorama clínico dos fármacos para silenciamento génicopt_PT
dc.typejournal article
dspace.entity.typePublication
oaire.citation.endPage17pt_PT
oaire.citation.issue21pt_PT
oaire.citation.startPage5pt_PT
oaire.citation.titleSaúde & Tecnologiapt_PT
rcaap.rightsopenAccesspt_PT
rcaap.typearticlept_PT

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