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Publication
Impact of centrosome amplification in the malignant transformation of Barrett’s esophagus
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Abstract(s)
Abstract
Barrett's esophagus (BE) is a multistep premalignant condition, progressing from metaplasia, dysplasia, to, ultimately, esophageal adenocarcinoma (EAC).BE early detection, as well as stratifying its risk of progression, is becoming a growing concern. Centrosome amplification (CA) is observed in metaplastic BE cells and increases throughout progression, significantly increasing from metaplasia to dysplasia. Because CA has been described in many human cancers and may contribute to the development of malignancy, we hypothesized that CA may contribute to BE malignant progression by impacting the migration and invasion potentials of BE dysplastic cells. If this hypothesis is correct, a decrease of CA in dysplasia would be sufficient to reduce malignant properties such as invasiveness potential. Indeed, by depleting molecules of centriolar biogenesis to reduce the level of CA, we observed a reduced migratory and invasive potential of dysplastic cells. As epithelial-mesenchymal transition (EMT) is often linked to malignancy and invasion capacity, we investigated whether the reduction of extra centrosomes could result in an EMT reversal, increasing epithelial cellular traits and lessening mesenchymal features responsible for the migratory and invasive potential of the cells. Although the reduction of CA in dysplasia cells was not accompanied by significant changes in their EMT signature, there was a cytosolic accumulation of a component of the extracellular matrix. Notably, this was accompanied by reduced levels of this component in the extracellular space. In summary, our results indicate that CA contributes to the invasive potential in dysplasia and provides important clues into their mechanisms. This study provides new insights regarding the contribution of supernumerary centrosomes to the invasive potential in dysplasia, highlighting the importance of CA in the malignant progression of BE. These findings may contribute to the development of new biomarkers of progression and personalizing therapy.
O esófago de Barrett (EB) é uma condição pré-maligna de várias etapas, que progride de metaplasia para displasia e, finalmente, para adenocarcinoma esofágico. A deteção precoce do EB, bem como a estratificação do seu risco de progressão, está a tornarse uma preocupação crescente. A amplificação dos centrossomas (AC) é observada em células metaplásicas de EB e aumenta ao longo da progressão, particularmente de metaplasia para displasia. Dado que a AC é descrita em vários cancros humanos e pode contribuir para o desenvolvimento de malignidade, colocámos a hipótese de que a AC pode promover a progressão maligna do EB, influenciando o potencial de migração e invasão das células displásicas. A redução da AC em displasia poderia, assim, diminuir o potencial invasivo destas células. Ao reduzir o nível de AC através da depleção de moléculas da biogénese centriolar, observámos uma diminuição do potencial migratório e invasivo das células displásicas. A transição epitelialmesenquimal (EMT), frequentemente associada à malignidade e invasão, foi também investigada. Questionámos se a redução da AC poderia reverter a EMT, aumentando características epiteliais e reduzindo as mesenquimais, responsáveis pelo potencial migratório e invasivo das células. Embora a redução da AC nas células displásicas não tenha provocado mudanças significativas na assinatura de EMT, levou à acumulaçãocitosólica de um componente da matriz extracelular, acompanhada por níveis reduzidos desse componente no espaço extracelular. Os nossos resultados indicam que a AC contribui para o potencial invasivo na displasia e fornecem pistas importantes sobre os seus mecanismos. Este estudo fornece novas informações sobre o papel dos centrossomas supranumerários na progressão maligna do EB e poderá ajudar no desenvolvimento de novos biomarcadores de progressão, além de possibilitar uma terapia mais personalizada.
O esófago de Barrett (EB) é uma condição pré-maligna de várias etapas, que progride de metaplasia para displasia e, finalmente, para adenocarcinoma esofágico. A deteção precoce do EB, bem como a estratificação do seu risco de progressão, está a tornarse uma preocupação crescente. A amplificação dos centrossomas (AC) é observada em células metaplásicas de EB e aumenta ao longo da progressão, particularmente de metaplasia para displasia. Dado que a AC é descrita em vários cancros humanos e pode contribuir para o desenvolvimento de malignidade, colocámos a hipótese de que a AC pode promover a progressão maligna do EB, influenciando o potencial de migração e invasão das células displásicas. A redução da AC em displasia poderia, assim, diminuir o potencial invasivo destas células. Ao reduzir o nível de AC através da depleção de moléculas da biogénese centriolar, observámos uma diminuição do potencial migratório e invasivo das células displásicas. A transição epitelialmesenquimal (EMT), frequentemente associada à malignidade e invasão, foi também investigada. Questionámos se a redução da AC poderia reverter a EMT, aumentando características epiteliais e reduzindo as mesenquimais, responsáveis pelo potencial migratório e invasivo das células. Embora a redução da AC nas células displásicas não tenha provocado mudanças significativas na assinatura de EMT, levou à acumulaçãocitosólica de um componente da matriz extracelular, acompanhada por níveis reduzidos desse componente no espaço extracelular. Os nossos resultados indicam que a AC contribui para o potencial invasivo na displasia e fornecem pistas importantes sobre os seus mecanismos. Este estudo fornece novas informações sobre o papel dos centrossomas supranumerários na progressão maligna do EB e poderá ajudar no desenvolvimento de novos biomarcadores de progressão, além de possibilitar uma terapia mais personalizada.
Description
Keywords
Esófago de Barrett Amplificação de centrossomas Progressão tumoral Invasão Barrett´s esophagus Centrosome amplification Tumor progression Invasion