ISEL - Engenharia Química e Biológica
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Browsing ISEL - Engenharia Química e Biológica by advisor "Antunes, Alexandra Maria Moita"
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- Bioactivação de fármacos mediada pela trametes versicolor lacasePublication . Santos, Iolanda Sofia de Morais; Robalo, Maria Paula Alves; Antunes, Alexandra Maria MoitaEste trabalho teve como objectivo avaliar a capacidade da enzima Trametes versicolor lacase (TvL) em mimetizar as reacções de biotransformação de fármacos, levadas a cabo pelo citocromo P450 (CYP). A TvL tem a grande vantagem de ser acessível comercialmente e a baixo preço. Para este estudo escolheram-se vários fármacos cujos efeitos adversos estão ligados ao fenómeno de bioactivação , do próprio fármaco ou de metabolitos de Fase I a metabolitos reactivos quinóides. Numa primeira aproximação, testou-se a capacidade da TvL em oxidar os fármacos Nevirapina (NVP), Trimetoprim (TMP) e Paracetamol (APAP) a compostos quinóides capazes de reagir com bionucleófilos (por exemplo, a glutationa (GSH) e a N-acetil-cisteína (NAC)). Foi possível identificar por espectrometria de massa (MS) os mono -aductos e os di-aductos de GSH e NAC do APAP. As mesmas condições foram testadas para a oxidação dos metabolitos fenólicos 2-OH-NVP e 8-OH-Efavirenz (8-OH-EFV), dos fármacos anti-HIV NVP e Efavirenz (EFV). Ao contrário do que que aconteceu com o 8 -OH-EFV, a oxidação do 2-OH-NVP mediada pela TvL resultou na formação da quinona-imina correspondente. Tendo sido identificados por MS não só os produtos de hidrólise deste metabolito reactivo como também um aducto formado com a lisina. Testou-se ainda a capacidade do sistema TvL/ácido 2,2’-azino-bis(3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico) (ABTS) oxidar posições benzílicas, que são também posições de oxidação catalisadas pelo CYP. Esta capacidade foi comprovada pela formação do metabolito hidró xi-benzílico do fármaco Etravirina (ETV), que foi confirmada por espectrometria de massa de alta resolução. Os resultados obtidos sugerem que a TvL pode ser utilizada como um sistema de oxidação capaz de mimetizar algumas das vias metabólicas catalisadas pelo CYP. Desta forma, pode-se antecipar a utilidade deste sistema em estudos de toxicologia molecular, dado o baixo custo desta enzima.